תעשיית הביוטכנולוגיה המודרנית מתמודדת עם אתגרים מורכבים בתחום ייצור מוצרים ביולוגיים. המפתח להצלחה טמון ביכולת לבצע אופטימיזציה (גמלון) לתהליך התסיסה בכדי להגיע לתפוקה מקסימלית: כמות ואיכות גבוהה בעלויות מינימליות. תהליכי תסיסה מבוקרים ומותאמים הפכו לעמוד השדרה של תעשיות רבות, החל מייצור תרופות ועד לפיתוח חלבון אלטרנטיב
מתי בדרך כלל ידרש תהליך גמלון:
- בפיתוח תהליך חדש בציוד קיים
- כשיש צורך לשפר רווחיות של מוצר / תהליך קיים
- בצורך של איפיון / רכישה של ציוד ייצור חדש
- כתהליך יוצא משליטה מסיבות שונות
- כשיש צורך רגולטורי בהגדרת פרמטרים קריטים
- הכנסת בקרות נוספות והבנה של התועלת שלהם
מכיוון שתהליך גמלון דורש משאבים של זמן עבודה וחומרים ולפעמיפ הוא על חשבון תפוקות חשוב להבין מה סדרי הגודל שיש להתיעלל בהם.
אם ננסה לפשט את הבחינה הכלכלית של התהליך נצטרך את הפרטים הבאים:
- עלויות ישירות של הרצת אצווה = חומרי גלם + שעות אדם
- עליות עקיפות = חשמל, שכ"ד, עליות הנהלה (משתנה בין חברות ואם לא קיים החישוב וזה מורכב ניתן להזניח כי העלות קיימת אם וללא הייצור)
- סה"כ התפוקה = כמות יחידות נמכרות ליחידת נפח נמכרת של המוצר
(לדוגמא אם במוצר יש 0.5 ליטר פרמנטציה אז החישוב יהיה – סה"כ ליטר פרמנטציה לשנה / 0.5 ליטר = תפוקה לשנה)
סה"כ עלויות לאצווה = עליות ישירות + עקיפותהכנסה מיחידה = (מס' ליטר מיוצרים / כמות ליחידה נמכרת) * מחיר היחידה לצרכן
ואז משווים בין כמה עלה לכמה יכנס ממכירת המוצר
במידה וההפרש הוא ב מינוס או אפס צריך לבחון בכמה צריך להגדיל את היעילות כדי לראות רווח זה יהווה את המסגרת לכמה התיעלות נדרשת
- הבסיס המדעי לאופטימיזציה
אופטמזיציה של תהליך תסיסה מתחילה בהבנה מעמיקה של הביולוגיה הבסיסית של המיקרואורגניזמים המעורבים בתהליך. כל זן: חיידקים, שמרים, עובשים, אצות או תאממקור אנימלי ועוד מציב דרישות ייחודיות לגבי תנאי הסביבה האופטימליים שלו. שיפור תהליכי תסיסה מחייב
- הכרה של שלבי הגידול שבד"כ כלל יכלול: Lag phase, Log (exponential) phase, Stationary phase, Death (decline) phase
- ניתוח מקיף של גורמים כמו טמפרטורה, pH, ריכוז חמצן, זמינות חומרי הזנה ורמת המתח האוסמוטי כמו כן לימוד מעמיק של גרף הגידול כל .
- בחירה חכמה של מה הם הפרמטרים משפעים ומה המושפעים (critical parmeters)
המחקר המדעי מראה כי שיפור תהליכי תסיסה יכול להגדיל את התפוקה בעשרות עד מאות אחוזים בהשוואה לתהליכים לא מותאמים. זה מושג באמצעות בקרה מדויקת על כל פרמטר בסביבת הגידול, כאשר כמו גם עיתעיתוי הוספת חומרי הזנה ושליטה במהירות הערבוב.
יכולת שליטה ובקרה בפרמטרים טכניים כגון:
זמן בחישה (Mixing Time)
P/V הספק ליחידת נפח
קוטר הבועות, זמן חשיפה, שטח מגע ומידת ההקצפה
השפעת תצורת מערבלים ומפזרים (Stirrer/Sparger Geometry)
קצב מעבר החמצן ממצב גזי (אוויר) להיותו זמין במדיה (kla)
צפיפות, צמיגות, מתח פנים, ועוד
טכנולוגיות חדשניות בביו-ריאקטורים
ביו-ריאקטורים מתקדמים מצוידים בטכנולוגיות מתוחכמות המאפשרות שיפור תהליכי תסיסה ברמה חסרת תקדים. חיישנים אופטיים מודרניים מספקים נתונים בזמן אמת על ריכוז תאים, רמת גלוקוז ומוצרי מטבוליזם. מידע זה מאפשר אופטימיזציה דינמית שמתאימה את התנאים בהתאם לשלב הגידול הנוכחי. ניתן בהרבה מקרים להוסיף בקרות קבועות בתהליך ברגשים קבועים או ע"י לקיחת דוגמאות ומדידה חיצונית
מערכות בקרה מבוססות בינה מלאכותית מהוות מהפכה בתחום שיפור תהליכי תסיסה. אלגוריתמים של למידת מכונה מנתחים דפוסים בנתוני התהליכים הקודמים ומציעים התאמות אוטומטיות לאופטימיזציה של הפרמטרים. זה מאפשר הגעה לרמות תפוקה ואיכות שלא ניתן היה להשיג באמצעות שיטות מסורתיות.
חברת ZETA איתה אנחנו הנגבי הנדסה עובדים הם מהמובילים בעולם ביכולת לתת שרות או באמצעות ניתוח נתוני תסיסה קימים ואפילו בניתוח ולמידה של ביוראקטורים שחסר המידע ויש צורך לשפר תהליכיי תסיסה או להגדיל קיבולת (במכשיר נוכחי או ברכישה של מכשיר קיים)
היכולת להבין ולמפות את הפרמטרים הקריטים הם קריטים במידה ומדובר בתהליך הדורש תהליך רישום ורגולציה שברצונכם לצמצם למינמום שינוי רגולטורי של תהליך קיים.
אסטרטגיות לשיפור התפוקה
אופטימיזציה יעילה מחייבת גישה מערכתית הכוללת מספר אסטרטגיות מקבילות. האסטרטגיה הראשונה מתמקדת באופטימיזציה של הרכב מצע (המדיום) הגידול. חומרי הזנה כמו מקורות פחמן, חנקן וזרחן צריכים להיות מותאמים בדיוק לצרכים המטבוליים של המיקרואורגניזם.
שיפור תהליכי תסיסה כולל גם אופטימיזציה של אסטרטגיות ההזנה. במקום הוספת כל חומרי ההזנה בתחילת התהליך, טכניקת Fed-Batch מאפשרת הוספה מבוקרת לאורך כל התהליך. זה מונע מחד הצטברות של מוצרי פסולת רעילים ומבטיח זמינות מתמדת של חומרי הזנה חיוניים ומאידך מונע תהליכים בזבזנים המיקרים את התהליך
חשוב ביציאה לדרך לנתח כספית את עלות תהליך הגמלון אל מול פוטנציאל הרווח
לבחון ולבצע הערכת סיכונים (risk assessment) של השינוי הפוטנציאלי בתהליך ומה ההשלכות בין השאר על: המאפיינים של המוצר המוגמר, משך התהליך, השלכות רגולטוריות, עלות מול תועלת ועוד
בקרת תנאי הסביבה הפיזיים
המפתח לאופטימיזציה מוצלחת טמון בשליטה מדויקת על התנאים הפיזיים בביו-ריאקטור. בקרת טמפרטורה חייבת להיות מדויקת לכדי עשיריות של מעלה, שכן שינויים קטנים יכולים להשפיע משמעותית על קצב הגידול ואיכות המוצר. מערכות קירור וחימום מתקדמות מאפשרות שמירה על טמפרטורה קבועה גם בתהליכים אקזותרמיים אינטנסיביים. כמו גם בכל הצנרת המובילה בין מיכלי ההזנה השונים לביו ראקטור כולל בחיבורים הנעשים באמצעות גשרי קיטור במהלך התהליך.
שיפור תהליכי תסיסה מחייב גם אופטימיזציה של מערכות ההאוורור והערבוב. חמצן מומס הוא גורם מגביל במרבית התהליכים האירוביים, ומערכות אוורור יעילות מבטיחות העברת חמצן מיטבית ללא יצירת קציף מופרז. עיצוב המערבלים (האגיטטור) ומהירות הסיבוב חייבים להיות מותאמים לכל תהליך ספציפי.
ניטור ובקרה מתקדמים
אופטימיזציה מודרנית מסתמכת על מערכות ניטור מתוחכמות המספקות תמונה מקיפה של מצב התהליך. חיישנים מולטי-פרמטריים מודדים בו-זמנית עשרות משתנים שונים, כולל pH, חמצן מומס, CO2, טמפרטורה, לחץ וריכוז ביומסה. נתונים אלה מועברים למערכות בקרה ממוחשבות המבצעות ניתוח בזמן אמת.
הדרך שליטה בזמן אמת בהדירות ויציבות של תהליכי התסיסה מחייב שימוש במערכות התראה מתקדמות שמזהות חריגות ומגמות בעייתיות לפני שהן מתפתחות לבעיות רציניות. זה כולל זיהוי מוקדם של זיהומים (שינוי ב OD או צריכת חמן או פליטת CO2), חוסר איזון תזונתי או תנאים סביבתיים לא אופטימליים.
מגמות עתידיות
העתיד של תהליכי אופטמציזציה צפוי להיות מושפע מהתפתחויות טכנולוגיות מרתקות. ביולוגיה סינתטית מאפשרת יצירת מיקרואורגניזמים מהונדסים (GMO) המותאמים במיוחד לתהליכי ייצור ספציפיים. זה יפתח אפשרויות חדשות לשיפור תהליכי תסיסה ולייצור מוצרים שלא ניתן היה לייצר בעבר.
טכנולוגיות נוספות כמו ביו-ריאקטורים מיניאטוריים, ביוראקטורים בציוד שהוא Singel use,עם יכולת זיהוי מהיר של תנאים, מערכות בקרה מבוססות ענן ואוטומציה מלאה של תהליכי הייצור יהפכו את האופטימיזציה לנגישה ויעילה יותר. השילוב של כל הטכנולוגיות הללו יוביל ליצירת מערכות ייצור ביולוגיות חכמות ואוטונומיות שיחוללו מהפכה בתעשיית הביוטכנולוגיה.